KALITSAL PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI

GİRİŞ

FMF SENDROMU
Ailesel Akdeniz Ateşi

TRAP SENDROMU
Tümör Nekroz Faktörü İle İlişkili Periyodik Sendrom

HID SENDROMU
Hiperimmünglobülinemi D Sendromu

PFAPA SENDROMU

PAPA SENDROMU
Pyogenik Steril Afrit, Pyoderma Gangrenosum, Akne

BLAU SENDROMU

CRYOPYRINOPATILER
Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom

Muckle-Wells Sendromu

Kronik Infantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom

REFERANSLAR

 

 

 

 

CRYOPYRINOPATILER (CRYOPYRIN İLİŞKİLİ PERİYODİK SENDROMLAR)


KLİNİK ÖZELLİKLER
Bu grup ilişkili hastalıklar, genellikle tekrarlayan ateş, ürtiker, artrit, artralji ile karaktrizedir.

Ailesel Soğuk Ürtikeri (Familial Cold Urtiaria-FCU); FCAS, CAPS grubu hastalıkların en hafif seyirlisidir. Konjanktivit, soğuğa maruz kalındıktan sonra FCAS’ın en yüksek frekansta gözlenen prezentasyonudur, ayrıca aralıklı döküntü, artralji, ateş ataklarıyla karakterizedir. Yağmurlu ve rüzgârlı hava da atakları tetikleyebilir. Genellikle erken bebeklik döneminde bulgular başlar ve ataklar sırasında döküntü ve eklem ağrıları olur. Döküntüler ürtikeri andırır ve kaşıntılıdır. Uzuvlardan başlayıp tüm vücuda yayılır. Eklem ağrıları elde, dizde, dirsekte, el ve ayak bileğinde görülebilir. Miyalji, aşırı terleme, baş ağrısı, halsizlik de görülebilir.


Muckle-Wells Sendromu (MWS); ürtiker, ilerleyici sağırlık ve amiloidozis üçlüsü ile karakterizedir. Erken çocukluk döneminde, kaşıntı ile başlar, oral ve genital aft benzeri ülserasyonlar, iktiyozis, periodik karın ağrıları, artralji akut febril ataklara eşlik edebilir (2). Ataklar soğuk ile tetiklenebilir (1). Atakların sıklığı ayda bir ile haftada birkaç kez arasında değişir ve 1-3 gün kadar sürer. Eklem tutulumu ailevi soğuk ürtikerine göre daha ağırdır (1) ve yaşamın ileri evrelerinde sensörinöral sağırlık gelişir. Sensorinöral işitme kaybı, MWS’nin yaygın bir bulgusudur.


CINCA/NOMID; Yenidoğan Başlangıçlı Multisistem İnflamatuar Hastalık - NOMID veya Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom–CINCA (MIM607115): kronik menenjit, uveit, deforme edici artrit, ateş, sensorinöral işitme kaybı ve ürtiker ile hastalığın en şiddetli seyreden formudur. Laboratuar bulguları, lökositoz, akut faz reaktant proteinleri ve yüksek eviyedeki IL-6’yı kapsamaktadır.


Tablo 1. CAPS’ların klinik özellikleri

Varyant

Hatsalık Başlangıcı

Hastalık şiddeti

Klinik belirti

FCAS

Yaşamın ilk 6 ayı

En hafif

Soğuk indüklü ateş, döküntü, artralji, konjanktivit, başağrısı

MWS

Çocukluk

Orta

Döküntü benzeri ürtiker, progresif işitme kaybı, ateş, artralji

CINCA/NOMID

Bebeklik  

En şiddetli

Döküntü benzeri pruritik olmayan ürtiker, kronik aseptik menenjit, progresif sensorinöral işitme kaybı ve oküler değişim,  alıkoyucu artropati

 

Tablo 2. Cryopyrinopatiler Klinik Karakteristikleri

ÖZELLİK

FCAS

MWS

CINCA (NOMID)

Hastalık şiddeti

Düşük

Orta

Yüksek

Tetikleyici

Soğuğa maruziyet

Yok

Yok

Ateş sıklığı/döküntü

Günlük

Değişken, günlük

Değişken, nadir ateş döküntü

Eklem tutulumu

Artralji

Artralji, artrit

Artralji, artrit, aşırı büyümeli artropati

Nörolojik tutulum

Yok

Yok

Kronik aseptik menenjit

Göz tutulumu

Konjanktivit

Konjanktivit, uveit

Uveit, papiller edema, olası optik nörit

Sağırlık

Yok

Sık %60-70

Sık >%60

Amiloidoz

Yok

Sık  ( 25%)

Sık  ( 25%)

Kalıtım

otozomal-dominant

otozomal-dominant (tipik) veya de novo (nadir)

De novo (tipik) veya otozomal-dominant (nadir)

Şekil 1: Cryopyrinopathy’li bir hastada deri döküntüsü


A: kriyopyrinopatilerin karakteristik makulopapular deri döküntüsü
B: genellikle polimorfonükleer hücreler ile dermal perivasküler infiltrasyonu kapsayan bu deri döküntüsünün histolojik özellikleri


Şekil 2: CINCA (NOMID)’li bir hastada aşırı büyümüş artropati


A: artikular aşırı büyümeli CINCA’ya sahip bazı hastalarda gözlenen karakteristik patellar aşırı büyüme
B: CINCA ve artikular aşırı büyümeli bir çocukta diz radyolojik görüntüsü; uzun kemik epifiz, metafiz ve patellanın irregüler osifikasyonu

 

TEDAVİ
Hastalık seyrinde bahsedilen mekanizmalara dayalı olarak IL-1B yolağını hedefleyen tedavi kullanılmaktadır. IL-1ra (Anakinra); FCAS, MWS, CINCA/NOMID’i içeren CAPS varyantları için efektif olarak gösterilmiştir. Örneğin, FCAS’lı 8 yaşındaki kız çocuğu, IL-1ra muamelesinden sonra devam eden dramatik klinik gelişim, ürtiker ve artralji kaybı ve akut faz reaktantlarının normalizasyonunu göstermiştir. MWS’li 22 yaşındaki hasta, IL-1ra tedavisinden sonra işitme kaybı iyileşmiş ve serum CRP seviyeleri normale dönmüştür. CINCA/NOMID için gerçekleştirilen çok merkezli klinik denemelerde CINCA’lı 18 hasta 3 ay boyunca hergün 1-2 mg/kg IL-1ra ile tedaviden sonra döküntü kaybı, günlük skorlarda gelişme ve akut faz reaktantlarında ilerleme görülmüştür. Komplikasyonsuz ailesel soğuk ürtikeri veya Muckle-Wells sendromu düşük doz steroid tedavisine yanıt verebilir. Ancak amiloidozu olan hastalarda genellikle kolşisin ya da immunsupresif ajanlar tedavide kullanılır.


AMİLOİDOZ
Amiloidoz, kronik inflamasyon ile karakterize çeşitli hastalıklardan kaynaklanır. Agrege proteinlerin ekstraselüler fibril depozisyonu ile karakterize edilir. Herediter otoinflamatuar hastalıklarda bilinen amiloidoz, reaktif Tip AA amiloidozdur ve bu hastalıkların en yaygın ve ciddi komplikasyonudur. FMF, TRAPS, HIDS ve MWS’de bildirilmiştir. Renal amiloidoz en sık rastlanan klinik olmasına rağmen, kalp, karaciğer ve kasları tutan multiorgan gelişimli amiloidoz var olabilmektedir. Klinik belirtiler, tutulan organın tipine bağlıdır. SAA, reaktif amiloidozda belirtilen akut faz reaktanıdır. Normal koşullar altında, SAA tamamen parçalanır ve makrofajlarda katepsin ile degrede edilir. Ancak, bu proses amiloidozlu hastalarda bozulmuş ve orta seviyede AA protein polimerizasyonu ve fibril formasyonu ile sonuçlanır. Ciddi AA amiloidozu, zayıf prognoza sahiptir ancak altta yatan inflamatuar prosesin efektif kontrolü ile amiloidoz ciddi seyri azaltılır ve böylece yaşam süresi uzar. Herediter otoinflamatuar bozukluklarda amiloidoz, en korkulan komplikasyonlardan biridir fakat anekdotal veriler, bu komplikasyon için bile IL-1ra’nın efektif terapi sunduğunu göstermiştir.


VAKA BİLDİRİSİ
22 yaşında beyaz ırka mensup kadın, MWS tedavisi için hastaneye yatırılmıştır. Tıbbi öyküsü, 8 yaşında geçici ürtiker döküntü ile sağ baş ayak parmak artriti geliştiğinde hastaneye yatırılmasıyla başlamıştır.  60 mg/l (normali 3 den küçük) CRP ve beyaz kan hücresi 19 000/mm3 laboratuvar bulguları vardır. 4 günlük NSAID tedavisi etkili olmuştur. İlk eklem semptomundan yaklaşık 1 yıl sonra hastada progresif yüksek frekans duyma kaybı başlamıştır. Tekrarlı odyografi incelemeleri, 12 yaşında bilateral sensorinöral sağırlık başlamıştır. 19 yaşında, hasta duyma cihazlarına ihtiyaç göstermiştir. Ürtiker döküntü alevlenmeleri, konjanktivit, artralji ve sinovit her 3-4 yılda bir ortaya çıkmıştır.


NSAID ile tedaviye rağmen, sağırlık ve inflamatuar semptomlar halen mevcut idi. Yükselen CRP seviyesi ve lökositoz sürekli hale gelmiştir. Hasta, herhangi steroid veya immünsupresif tedavi almamıştır. Genetik taramada hastada cold-induced autoinflammatory syndrome 1(CIAS1)/NALP3/PYPAF1 geninde heterozigot E311K mutasyonu ortaya çıkmıştır. CAPS ve özellikle MWS diagnozu, böylelikle artralji, artrit, sağırlık ve diğer nörolojik semptomların yokluğu, menenjit veya soğuk indüklü ürtikere dayalı olarak kalmıştır. İnflamatuar semptomlar ve sağırlık halen mevcut olduğu için subkutan enjeksiyon ile günde 100 mg 1 defa anakinra terapisi iyi cevap geliştirmiştir. Tedaviden 1 ay sonra CRP seviyesi azalmış ve 2 ay içinde normale dönmüştür. Lökositoz da normale dönmüştür. 3. Ayda hasta işitme aparatlarına artık ihtiyaç duymamaya başlamıştır. Anakinra tedavisinden 3 ay sonra tekrar odyogram, sağırlık durumunda neredeyse tam bir regresyon sergilemiştir. Döküntü, ateş ve artralji nöbetleri sonlanmıştır. Hasta tedaviyi iyi tolere edebilmesine rağmen, anakinra dozunda azalma günlük iken gün aşırı 100 mg başlatılmıştır. CRP yükselmeye başladığında başlangıç doz tedavisi tekrarlanmış ve inflamatuar semptomların bütün olarak çözülmesiyle sonuçlanmıştır. Tedaviden 18 ay sonra hastanın CRP seviyesi normal kalmış ve sağırlık yeniden baş göstermemiştir.


Bu olgu bildirimi, hastanın ürtiker nöbetler, sensorinöral sağırlık, konjanktivit, yüksek akut faz reaktanı ve pozitif CIAS1 gen mutasyonu ile MWS için tipiktir. IL-1ra tedavisine verilen iyi cevap, CAPS’ın geleceğinde göz ardı edilemez. FCAS, MWS ve CINCA/NOMID, farklı hastalık şiddeti seviyelerinde aynı dominant genetik aktarıma sahip otoinflamatuar bozukluklar olarak düşünülmektedir.


GENETİK ANALİZ VE PATOGENEZ
CIAS1 geni CAPS ile bağlantılı gösterilmiştir. Şimdiye kadar hastalıkla ilişkili 40 mutasyon bildirilmiş ve çoğunluğu CIAS1 geninin ekson 3 bölgesinde missens nükleotid yerdeğişimleri olarak gösterilmiştir. CIAS1 gen ürünü Cryopyrin (aynı zamanda PYPAF1 veya NALP3 olarak da isimlendirilir) inflamazom multiprotein kompleksinin bir parçasıdır ve kaspaz 1 aktivasyonu ile IL-1 ve IL-18 işlenmesinde esastır. Bu durumda aynen Pyrin’in FMF’teki rolüne benzer şekilde CIAS1 geni tarafından şifrelenen Cryopyrin proteini, etkilerini IL-1, IL-18 ve NFkB üzerinde göstererek inflamatuar prosese katkıda bulunur. Yüksek derecede nötrofil, monosit ve kondrositlerde eksprese edilen CIAS1 geni analizi için periferik kan lökositlerinden izole edilen DNA molekülleri kullanılır. Her üç hastalıkta da otozomal dominant geçiş söz konusudur. Hastalığın ailesel soğuk ürtikeri veya Muckle-Wells sendromu biçiminde oluşumunda modifiye edici genlerin varlığının belirleyici olabileceği düşünülmektedir.


OTOİNFLAMATUAR BOZUKLUKLAR VE İNFLAMAZOMLAR
CIAS1/PYPPAF1/NALP3/NLRP gen ürünü Cryopyrin mutasyonları; MWS, CINCA ve FCAS mendelyan tipi sendromlarının altını çizmekte ve ‘’inflamazom’’multiprotein kompleksi içinde IL-1 üretimi regülasyonunun major faktörü olarak dikkate alınmaktadır. Bu keşif, doğal immünite görüşünü aydınlatmıştır. Kriyopyrinopatiler, kriyopyrin’i kodlayan cold-induced autoinflammatory syndrome 1 (CIAS1) gen mutasyonları ile ilişkilendirilen hastalıkların sürekli dizinini sunmaktadır. Kriyopyrin ve pyrin (FMF mutant proteini), PYRIN domaini içeren proteinler ailesine aittir.


Nükleotid bağlayıcı olimerizasyon domain like reseptör (NLR) protein ailesi, doğal immün cevapların ve hücre ölümü yolaklarının regülasyonunda görevlidir. NLR aile üyeleri, ‘’inflamazom’’ adı verilen multiprotein kompleksleri içinde proinflamatuar kaspazların aktivasyonunu sağlarlar. Patojenlere karşı konakçı savunmasında ve otoinflamatuar bozukluklarda NLR molekülleri intraselüler patojen tanıma molekülleri olarak yer almaktadır. NACHT domaini, LRR motifine ligand bağlanmasına bağımlı şekilde molekülün aktivitesini regüle eder ve N terminal protein bağlayıcı domain daha sonra sinyali, spesifik aşağı efektörlere iletir. İnflamazomlar ve IL-1B, otoinflamatuar bozuklukların patogenezinde yer almaktadır.


Cryopyrinopatilerde, kontrolsüz IL-1B işlenmesi ortaya çıkar. NALP3/CIAS1 geninin NACHT domainindeki missens mutasyonların yol açtığı bozukluklar, IL-1B’nın regülasyonu bozulmuş işlenme ve sekresyonu ile sonuçlanır. NLRP olarak da bilinen NALP proteinleri, CATERPILLER protein ailesine aittir ve Toll-like reseptörler gibi mikrobiyal moleküllerin tanınması ve müteakip olarak başlayan inflamatuar ve immün cevap aktivasyonunda yer almaktadır.
Son yıllarda yapılan çalışmalarda, pyrin proteininin, otoinflamatuar hastalıklardan sorumlu olduğu bilinen diğer bazı proteinler ile interaksiyona girdiği gösterilmiştir.


Bu konuda yapılan çalışmalarla; pyrin, cryopyrin, ASC, PSTPIP1 ve SIVA’nın, hücre iskeleti, inflamasyon ve apoptozun içinde yer aldığı bir sinyal ağı içerisinde önemli rollere sahip oldukları ortaya çıkmıştır.  Bu sinyal ağında meydana gelen bozukluklar ile inflamatuar sendromlar ortaya çıkmaktadır. ASC, PyD domaini sayesinde, diğer PyD içeren proteinlerle (örneğin; cryopyrin, PYPAF7, DEFCAP proteinleri gibi) protein-protein etkileşimine katılır. CARD domaini, ASC’nin, fonksiyonel aktivitesinde önemli olduğu bilinen domainidir.  ASC, inflamazom denilen makromoleküler komplekslerde toplanır. İnflamazomlar, iki molekül pro-kaspaz-1’i (IL-1ß-dönüştürücü enzim) bir araya getirerek otokatalizine ve ardından kaspaz-1’in aktif katalitik P10 ve P20 bölgelerinin salıverilmesine yol açarlar. Ardından kaspaz-1, IL-1B’nın aktifleşmesini sağlar. ASC’nin CARD bölgesi, pro-kaspaz-1’in CARD bölgesine bağlanarak kaspaz-1 yapımını sağlar. Kaspaz-1 de pro-IL-1B’dan IL-1B yapımını sağlar ve salgılanan IL-1, kendi reseptörüne bağlanarak inflamasyonu başlatmaktadır. ASC’nin;  apoptoz, IL-1ߒnın işlenmesi ve salgılanması ile ilişkili prokaspaz-1’in oluşturulması ve aktivasyonu, inflamatuar cevabın başlaması ve yayılmasında görevli bir transkripsiyon faktörü olan NF-?B aktivasyonunda rol oynadığını göstermiştir.



İnflamasyon için bir uyarıcı olduğunda, ASC prokaspaz 1 CARD ile interaksiyon yapar ve IL-1B ve apoptozu inhibe eden diğer sitokinlerin oluşumuna yol açan bir kaskadı indükler. Ancak eğer cryopyrin, ASC pyrin domaini ile interaksiyon yaparsa, ASC- prokaspaz ile interaksiyona giremez. Böylece IL-1ß üretimi inhibe edilir ve normal apoptoza izin verilir. Mutasyon dolayısıyla CAPS hastaları cryopyrin kodlayan defektif gene sahip olduğu için cryopyrin, ASC ile çok zayıf bir şekilde interaksiyona girer ve onun prokaspaz ile reaksiyona girmesine izin vererek, IL-1ß üretimine, apoptoz inhibisyonuna ve inflamasyon patlamasının artışına yol açar. ASC proteininin pro-kaspaz-1’den ayrılması gerçekleşmeyecek ve sürekli kaspaz-1 yapımı ve aktif IL-1B yapımı söz konusu olacaktır.  Buna ‘’apoptoz inhibisyonu’’ hipotezi denilmiştir.


Cryopyrin (PYPAF1), çeşitli otoinflamatuar hastalıklarda mutasyona uğradığı bilinen CIAS1 geninin ürünüdür. N terminal pyrin domaini, merkezi nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon domaini ve C terminal lösin aminoasidi zengin tekrarlar (LRR) içermekte ve apoptoz ve inflamasyonu regüle eden Apaf-1/Nod1 like protein ailesi üyesidir. ASC-pyrin interaksiyonun fonksiyonel öneminin değerlendirildiği kontrol çalışmalarında oligomerize cryopyrin ASC ile indüklenen NFkB aktivasyonu, I-?ß kinaz kompleksi (IKK) regülatör alt ünitesi olan IKK?/NEMO dominant negatif formu tarafından inhibe edilmiştir. Pyrin tarafından inhibisyonun spesifitesinin değerlendirilmesi, CARDINAL/TUCAN ve diğer PD içeren IFI16, MNDA, AIM2, p202, p204, RIP, Ask1, Tak1 cryopyrin-ASC sinyalizasyonunu etkilemesi açısından çalışılmıştır. Bu proteinlerden hiçbiri oligomerize cryopyrin ASC ile indüklenen NFkB aktivasyonunu inhibe etmemiştir ve oligomerize cryopyrin ASC ile indüklenen NFkB aktivasyonu ve dolayısıyla sitokin üretiminin spesifik olarak wild type pyrin PD tarafından inhibe edildiği anlaşılmıştır.


Bilinmeyen eksojen veya endojen ligandların (bakteri, virüs) NALP LRR’lerine bağlanması ile multiprotein inflamazom kompleksinin aktivitesi indüklenir. NALP1 PYD ile ASC PYD’sine ve ASC CARD bölgesi ile de kaspaz-1 CARD bölge interaksiyonu ile aktivasyonu gerçekleşen 700 kDa’luk multiprotein kompleksinin sitokiometrisi bilinmemektedir ancak kompleks, prekürsörü proIL-1B’dan potent endojen pirojen IL-1B işleyen prokaspaz-1 aktivasyonu yapar. İnflamazom çalışmalarında hücresiz sistemde endojen seviyede ASC’nin uzaklaştırılması sonucunda kaspaz-1 ve kaspaz-5 aktivasyonu durmuştur. Ciddi inflamasyon bölgelerinde ASC ekspresyon seviyeleri nötrofillerde artmış bulunmuştur. ASC ekspresyonu aynı zamanda genomik seviyede promotor metilasyonu ile regüle edilir.

Nötrofilik granülositler (nötrofiller), inflamasyon bölgelerinde efektör hücrelerdir ve inflamasyon bölgelerindeki fonksiyonlarını yerine getirdikten sonra apoptoza uğrarlar. Ciddi inflamasyon bölgelerinde nötrofillerde, ASC artmakta ve bu durum, proinflamatuar medyatörler ve Fas aracılı apoptotik hücre ölümü sinyalleri tarafından indüklenmektedir. Bu bölgelerdeki güçlü ekspresyon, inflamatuar bölgelerde ASC’nin nötrofillerin aktivasyon ve/veya apoptozunda aldığı yeri göstermiştir.   Nötrofillerde, ASC’nin artmış ekspresyonu inflamasyon ve bir sonraki apoptotik prosesin bir sonucudur. 

Proinflamatuar sitokinler; IL-1B, IFN-y, TNF-a ve LPS maksimum ASC ekspresyonu yapmakta ve daha sonra ekspresyon seviyeleri bazal seviyelere inmektedir.  Bu sitokinler hücre kültürüne eklenmediği sürece, nötrofillerde ASC ekspresyonunda artış görülmemiştir.  Bu sitokinler, nötrofillerin hayatta kalımını,  apoptozu geciktirerek arttırırlar.

Caroli ve arkadaşlarının 2007 yılı İtalya merkezli çalışmaları ASC ile inflamazom kompleksi oluşturan CIAS1 geninin şifrelediği cryopyrin proteini eksikliğinde oluşan bir herediter periyodik ateş sendromu olan 12 İtalyan CINCA hastasında, bilinen ve yeni heterozigot CIAS1 missens mutasyonları tanımlanmış, genomik DNA’nın cryopyrin direkt interaktörünü kodlayan ASC geni spesifik primerler kullanılarak sekanslanması sonucunda, ASC geninin İtalyan CINCA hastalarında mutasyona uğramadığı gösterilmiştir. Diğer araştırmacılardan farklı olarak, CIAS1 mutasyonları ve hastalık şiddetli seyri arasında herhangi bir korelasyon bulunamamıştır.


Tablo 3. Hastalık tipleri arasında major farklılaşan özellikler

FMF

TRAPS

HIDS

FCAS/MWS/NOMID/CINCA

Başlangıç yaşı

<20

<20

Çocuk  6 yaş

Bebeklik 1-6 aylık

Ateş

1–3 gün

>7 gün

3–7 gün

1–2 gün

Serozit

++

++

+

+

Muskuloskeletal

Monartrit

Monartrit,lokalize Miyaljia

Poliartraljia

Deforme edici artrit

Kutanöz

Erysipeloid

Erysipeloid

Maculler, papuller, urtiker

Urtiker

Adenopati

Nadir

Nadir

Var

nadir

İşitme kaybı

Yok

Yok

Yok

var

Amiloidoz

+++

++

+

+

Kalıtım tipi

Resesif

Dominant

Resesif

Dominant

Mutant gen

MEFV

TNFRSF1A

MVK

CIAS1

Gen ürünü

Pyrin/marenostrin

TNFR1A

MVK

Cryopyrin

Tedavi

    Colchicinea

++

–

–

–

    Glucocorticoidler

–

+

–

–

    TNF- blokerb

±

±

±

–

    IL-1antagonistc

–

±

±

++

a1–2 mg p.o. günlük; bEtanercept 25 mg s.c. haftada iki kere; cAnakinra 1–2 mg/kg/gün, s.c.


YENİ TEDAVİ PERSPEKTİFLERİ


İNTERLÖKİN 1 İNHİBİSYONU
Şimdilerde, bir seri IL-1 inhibitörü gelişimin farklı aşamalarında çalışılmaktadır. Bunlar, IL-1B’ya ‘sitokin tuzak’ları ve monoklonal antikorları içermektedirler. IL-1 tuzağı, Rilonacept®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, insan IgG antikoru ile birleşen insan tip I IL-1 reseptörünün ekstraselüler domainini kapsayan IL-1 blokeridir. Son çalışmalarda, haftalık subkutan enjeksiyonları FCAS ve MWS 47 erişkin hastasında güvenlik ve etkinliği gösterilmiştir.


ACZ885 (Novartis International AG, Basel, Switzerland), IL-1B’ya karşı yönlendirilmiş uzun yarı ömre sahip yeni insan IgG monoklonal antikorudur.  Bu tedavi stratejisi, şu anda halen kriyopyrinopatili hastaların terapisinde araştırmaları sürmektedir.


KASPAZ 1 İNHİBİSYONU
Kaspaz aktivitesinin modülasyonunda küçük moleküllerin gelişimi, apoptoz ilişkili ve inflamatuar hastalıkların tedavisinde yeni terapötik stratejiler sunmaktadır. Kaspazlar, apoptoz ve inflamasyonun anahtar medyatörleridir; aktivasyon veya ekspresyonlarının deregülasyonu, nörodejeneratif veya inflamatuar hastalıklar gibi durumların gelişmesine yol açabilir. Farklı kaspaz ilişkili bozukluklar aydınlatılmalı, potansiyel terapötik strateji olarak kaspaz-1 inhibisyonu üzerine odaklanılmalıdır.


FCAS’lı hastalardan periferik kan mononükleer hücrelerinin izole edilip lipopolisakkarit ile in vitro stimüle edilmesiyle IL-1B sekresyonu, oral aktif kaspaz 1 inhibitörü VX-765 (Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA) ile bloke edilmiştir. 6 MWS hastasında kullanılan bu ilaç, kısmi klinik ve biyolojik gelişim göstermiştir.


PRATİK FAKTÖRLER
Kriyopyrinopatili hastaların tedavisinde, anti IL-1 ajanlarının ümit vaad eden sonuçlarına rağmen, IL-1’in bloke edilmesinin, özellikle yüksek afiniteli uzun süreli aktif moleküllerle, ciddi enfeksiyonlara dair potansiyel riski arttırmaktadır. Risk, belirgin olarak, polisakkaritle kapsüllenmiş bakterilere karşı tam olgunlaşmamış immün cevabın daha az efektif olduğu küçük çocuklarda yüksek bulunmaktadır. Uzun süreli anti IL-1 molekülleri üzerine güvenlik verileri hala eksiktir. Özellikle pediatrik hastalarda,  S. Pneumoniae’ye karşı aşılanma, herhangi bir anti IL-1 terapisine başlamadan önce mutlaka güncelleştirilmelidir ve antibiotik profilaksisi, yüksek doz anakinra ile tedavi edilen çok küçük çocuklarda mutlaka gözönüne alınmalıdır. Özellikle, koronaropatiler gibi diğer risk faktörlerine sahip erişkinlerde, kolesterol ve trigliserid seviyeleri izlenmelidir.