KALITSAL PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI

GİRİŞ

FMF SENDROMU
Ailesel Akdeniz Ateşi

TRAP SENDROMU
Tümör Nekroz Faktörü İle İlişkili Periyodik Sendrom

HID SENDROMU
Hiperimmünglobülinemi D Sendromu

PFAPA SENDROMU

PAPA SENDROMU
Pyogenik Steril Afrit, Pyoderma Gangrenosum, Akne

BLAU SENDROMU

CRYOPYRINOPATILER
Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom

Muckle-Wells Sendromu

Kronik Infantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom

REFERANSLAR

 

 

GİRİŞ

Yüksek oranda otoantikor  (onu oluşturan organizmanın dokularına ‘’KARŞI’’ hareket eden antikor) veya antijen spesifik T hücreleri oluşturmayan, uyarılmadan ve herhangi tanınabilir bir patojen olmadan, nedensiz oluşmuş inflamatuar olaylar sonucu ortaya çıkan hastalıklar, ‘’herediter periyodik ateş sendromları, otoinflamatuar hastalıklar’’grubu altında toplanmaktadır. Herediter immünolojik bozuklukların yeni bir ailesi olan otoinflamatuar hastalıklar doğal immün sistemin disregülasyonunu kapsamaktadır. Otoinflamatuar hastalıkların temel komponenti;  abdomen, muskuloskeletal sistem ve deriyi içeren fokal organ klinik inflamasyonunun aralıklı nöbetlerle karakterize edilen herediter periyodik ateşler grubudur. En sık görülmekte olanı, tüm dünya çapında Akdeniz kökenli hastaları etkisi altına alan Ailesel Akdeniz Ateşi’dir.


Şimdilerde bu hastalıklar ‘’herediter’’  terimini içererek otoinflamatuar sendromlar olarak dizayn edilmiştir; çünkü sıklıkla bilinmeyen bir uyarı tarafından ve herhangi otoimmün işaret olmadan tetiklenen periyodik inflamasyon, sürmekte olan anahtar özelliği iken; ateş, mevcut olmayabilmektedir. Hayat boyu devam eden tekrarlı inflamatuar atakların dışında, bu sendromların, hastada başlangıç yaşı, atakların sürekliliği, eşlik eden semptomlar, prognoz ve etnik orijin gibi ayırıcı özellikleri vardır.


Bu bozukluklar, adaptif immün disregülasyona ait herhangi bir kanıt olmadan doğal immün sistemin primer disfonksiyonu ile oluşmaktadır. Doğal immün sistem anomalileri, lipopolisakkarit ve peptidoglikan gibi patojenler ile ilişkili moleküler düzenlenmelere (PAMPs) verilen anormal, sapmış cevaplar ile kan ve dokularda göze çarpan ciddi nötrofili ve inflamatuar sitokin veya onların reseptörlerinin (IL-1B, TNF-a) disregülasyonunu içermektedir.
Bu bozuklukların moleküler temelinin aydınlatılması, sistemik ve doku inflamasyonunun hastalık patofizyolojisinin artan bir kavrayış ile anlaşılması ve aynı zamanda yeni, patolojik olmayan doğal immün mekanizmaların ortaya çıkışını sağlamıştır.


Monogenik otoinflamatuar sendromların spektrumu, hastalık mekanizmalarının anlaşılması ve hedeflendirilmiş terapilerin kullanılması, genetik mekanizmanın aydınlatılması, eksojen ve endojen tehlike sinyallerinin ve bu uyarıya verilen inflamatuar cevabın tanınması ile başarılmıştır. Bu gelişmeler, doğal inflamatuar yolakların anlaşılmasını daha da ilerletmiş ve romatoloji ve infeksiyöz hastalıklar alanındaki kolaboratif araştırmaları dürtüklemiştir.  Kriyopyrin ilişkili periyodik sendromlarda IL-1B’nın, TNF reseptör ilişkili periyodik sendromlarda TNF’nin ve nihayetinde diğer monogenik otoinflamatuar hastalıklarda inflamatuar sitokin disregülasyonuna bağlantıların kurulması, proinflamatuar sitokinler IL-1B ve TNF’yi hedefleyen efektif terapilerin ve antiinflamatuar terapiler için diğer yeni potansiyel hedeflerin ortaya çıkışı ile sonuçlanmıştır.
Mendeliyan tipi kalıtım kalıbına sahip bu inflamatuar hastalıkların altında yatan genetik defektler, her bir tip için spesifik bulunmuş mutasyonlar olup, doğal immünitede yer alan çeşitli proteinleri içermektedir. Herediter periyodik ateş sendromları;

  1. Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF, MIM249100)
  2. Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS, MIM142680)
  3. Hiperimmünglobülinemi D Sendromu (HIDS, MIM260920)
  4. PFAPA sendromu
  5. Pyogenik Steril Artrit, Pyoderma Gangrenosum, akne (PAPA, MIM604416)
  6. Blau Sendrom (MIM186580).

Cryopyrinopatiler

  1. Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom (FCAS,MIM120100)
  2. Muckle-Wells Sendromu (MWS, MIM191900)
  3. Yenidoğan Başlangıçlı Multisistem İnflamatuar Hastalık (NOMID,MIM607115) veya Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom (CINCA)

MIM: Mendelian Inheritance in Man Classification Number (Source:http://www.NCBI.nlm.nih.gov/Omim).  Bütün bu hastalıkların genotipleme analizleri, web sitesi http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers adresinde kayıtlı bulunmaktadır. Infevers veritabanı, 2002 yılında kurulmuş ve araştırıcılar için, periyodik ateş sendromları  ile ilişkilendirilen tüm sekans varyantları hakkında merkezi bilgi kaynağına giriş sunmaktadır. Günümüzde, Infevers veritabanı, ilişkili genler dâhilinde (MEFV, TNFRSF1A, MVK, CARD15, PSTPIP1 ve CIAS1) 291 sekans varyantı içermektedir. 

 

TABL0 1. Herediter otoinflamatuar sendromlar

Sendrom (MIM no)

Kalıtım şekli

Gen(GenBank no)

Protein

Çalışılan mutasyonlar

Familial Mediterranean fever (FMF) (249100)

otozomal resesif

MEFV (NM_000243)

Pyrin (marenostrin)

c.2080A>G (p.M694V), c.2177T>C (p.V726A), c.2082G>A (p.M694I), c.2040G>A/C (p.M680I), c.442G>C (p.E148Q)b

Mevalonat kinaz eksikliği (MKD)a (260920; 251170)

otozomal resesif

MVK (M88468)

Mevalonat kinaz

c.1129G>A (p.V377I)

TNF-reseptor ilişkili periodik sendrom (TRAPS) (142680; 191190)

otozomal dominant

TNFRSF1A (NM_001065)

TNF-reseptor tip I (p55)

c.362G>A (p.R92Q)b, c.224C>T (p.P46L)b; exon 2–4’de çeşitli mutasyonlar

Cryopyrin-ilişkili periodik sendrom (CAPS)cr (606416)

otozomal dominant

CIAS1 (AF410477)

Cryopyrin

exon 3’de çeşitli mutasyonlar

a Hyper-IgD ve periodik fever syndrome (HIDS) ile klasik mevalonik asidüri’yi kapsar.
b Bu mutasyonlar; hastalık yapıcı mutasyonlardan ziyade, düşük penetrans mutasyonları, hastalık modifiye edici faktörler veya polimorfizmler olarak tanımlanmaktadır.
c Muckle–Wells syndrome (MWS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) ve chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome [CINCA; yada neonatal onset multisystemic inflammatory disease (NOMID)]’u kapsamaktadır.


Periyodik otoinflamatuar sendromlar, apoptoz veya NFkappaB sinyalizasyon yolakları için gerekli olan protein-protein interaksiyonlarında yer alan bir ölüm domaini, ölüm efektör domaini ve/veya CARD içeren moleküllerdeki mutasyonlar ile oluşur. Bunlar; TRAPS’ta TNF reseptör Tip1 (TNFRSF1A), FMF’te Pyrin, CINCA’da Cryopyrin ve Blau Sendromda NOD2/CARD15’tir. Bu sendromlarda apoptoz defektinin merkezi rolü,  in vitro olarak pyrin mutant farelerden makrofajlarda gösterilen azalmış apoptoz sonucu ileri sürülmüştür. TRAPS’lı hastalarda azalmış TNF indüklü nötrofil apoptozu göstermiştir.  TRAPS’lı 7 hastada apoptoz defekti gözlenmemesi, TRAPS’ta lenfositlerin apoptotik potansiyelinin atak ile etkilenmediğini göstermiştir. HIDS’lı hastalarda apoptotik yolakların atağın sonlarına doğru aktive olduğu düşünülmüştür. Hücre spesifik defektlere odaklanılmasıyla FMF, nötrofiller ile karakterize edilirken, CINCA’da (Cryopyrin ilişkili sendromlarda) mast hücreleri gösterilmiştir. HIDS hastalarında lenfositlerde azalmış apoptoz gözlenmiş iken, bu lenfositik defekt TRAPS veya FMF’te gözlenmemiştir.
Mendelyan kalıtım kalıbına sahip olarak 1999 yılında tanımlanmış olan bu grup hastalıkların en önemli özelliklerini akut ve genelleştirilmiş kısa ataklar halindeki serozal, sinoviyal ve kutanöz inflamasyon ile karakterize abdominal ağrı ve ateş semptomları oluşturmaktadır. Bu hastalıklarda gösterilen genlerin kodladıkları protein ürünleri, doğal immünite ve apoptozda yer alan belli bölgeleri paylaşırlar.


Ateş çocukluk çağının önemli bir bulgusu olup en sık olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonları sırasında görülebilir. Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı tanıda enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar, bağışıklık sistemi yetersizlikleri, çeşitli endokrin ya da metabolik bozuklukların da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır. Ateşin belirli zaman aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda ise ‘periyodik ateş sendromları’ düşünülmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında, tekrarlayan ateşli dönemler arasında en az yedi gün bulunması ve altı aylık bir zaman dilimi içinde en az üç sefer ateşli dönemin görülmesi ortak bulgudur. Ateşsiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.