KALITSAL PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI

GİRİŞ

FMF SENDROMU
Ailesel Akdeniz Ateşi

TRAP SENDROMU
Tümör Nekroz Faktörü İle İlişkili Periyodik Sendrom

HID SENDROMU
Hiperimmünglobülinemi D Sendromu

PFAPA SENDROMU

PAPA SENDROMU
Pyogenik Steril Afrit, Pyoderma Gangrenosum, Akne

BLAU SENDROMU

CRYOPYRINOPATILER
Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom

Muckle-Wells Sendromu

Kronik Infantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom

REFERANSLAR

 

 

 

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ

TANIM
Herediter otoinflamatuar hastalıklar, herhangi bir patojen uyarısı olmaksızın ortaya çıkan inflamatuar olaylar sonucu, yineleyen yangısal ataklar ile belirginleşen bir grup hastalıklar toplamıdır. Otoinflamatuar hastalıkların temel komponenti; abdomen, muskuloskeletal sistem ve deriyi içeren fokal organ klinik inflamasyonunun aralıklı nöbetlerle karakterize edilen herediter periyodik ateşler grubudur.  Hayat boyu devam eden tekrarlı inflamatuar atakların dışında, bu sendromların, hastada başlangıç yaşı, atakların sürekliliği, eşlik eden semptomlar, prognoz ve etnik   köken gibi ayırıcı özellikleri vardır (76, 77). Bu hastalıklar, adaptif immün yanıt bozukluluğuna ait herhangi bir kanıt olmadan doğal immün yanıtın primer disfonksiyonu ile oluşmaktadır. Doğal immün sistem anomalileri, lipopolisakkarit ve peptidoglikan gibi patojenler ile ilişkili moleküler düzenlenmelere (PAMPs) verilen anormal, sapmış cevaplar ile kan ve dokularda göze çarpan ciddi nötrofili ve inflamatuar sitokin veya onların reseptörlerinin (IL-1B, TNF-a) disregülasyonunu içermektedir (78). Hastalık geni ilk tanımlanan, yaygın olarak en sık görülen ve en uzun zamandır bilinen herediter periyodik ateş sendromu veya herediter otoinflamatuar hastalık Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF)’dir. FMF, kalıtsal otoinflamatuar bozukluklarda bir prototiptir (11, 20, 79). Mendelyan kalıtım kalıbına sahip olarak otozomal resesif genetik geçiş gösteren hastalığın en önemli özelliklerini akut ve genelleştirilmiş kısa ataklar halindeki serozal, sinoviyal ve kutanöz inflamasyon ile karakterize abdominal ağrı ve ateş semptomları oluşturmaktadır (80). 


TARİHÇE
AAA’nın dünya ve Türkiye’deki tarihçesine bakıldığında, binlerce yıldır Anadolu, Kafkaslar ve Ortadoğu’da var olmasına karşın 1945 yılına kadar tanımlanamamıştır. AAA’nın klinik bulgular ya da benzer tipik semptomlarla ilk kez 1908 yılında Janeway ve Rosenthal tarafından tekrarlayan ateş, karın ağrısı ve lökositozu olan 16 yaşındaki bir çocuğun bildirilmesi ile karşılaşıldığı kabul edilmektedir. 1945 yılında Siegel tarafından kendisinde ve 10 Aşkenazi Yahudisi’nde benzer şikâyetlerin olması üzerine, bu olgular tartışılmış ve ‘benign paroksismal peritonit’ adı ile ayrı bir klinik tablo olarak tanımlanmış ve yayınlanmıştır. Sonraları ise Sohar ve  Heller’in çalışmaları ile hastalığın pek çok ileri yönü ortaya konmuştur

(81-84). Ülkemizde 1946 yılından başlayarak tıbbi literatüre girmiş, 1950’lerde AA tipi (“sekonder”) amiloidoza yol açtığı anlaşılmış, Mamau ve Kattan tarafından 1951’de genetik geçişi ve amiloidozla ilişkisi gösterilmiştir (85).  1992 yılında Pras ve ark., Ailevi Akdeniz Ateşi’ne yol açan genin 16. kromozomun kısa kolunda olduğunu saptamışlardır. 1997 yılında Uluslar arası AAA grubu ve Fransız AAA grubu adında iki bağımsız grup, 16p13.3’de yerleşik olan bu genin pozisyonel klonlama tekniği ile moleküler dizisini ve bu gen tarafından kodlanan proteinin (pyrin/marenostrin) (11,20) eşzamanlı olarak keşfiyle daha da ilgi çeken bir hastalık haline gelmiştir. Apoptosisde rol alan ölüm domainlerine pyrin proteinindeki yapısal benzerliklerin saptanması sonucu, kimi yönlerden AAA’ya benzer şekilde yineleyen inflamasyonlarla seyreden bazı hastalıklarla birlikte “otoinflamatuar hastalıklar” grubuna katılmıştır (86). Hastalık için geçmişte ‘periyodik ateş’, ‘periyodik hastalık’, ‘benign paroksismal peritonit’, ‘periyodik peritonit’,  ‘familial paroksismal poliserözit’ isimleri kullanılmış olsa da günümüzde ‘Ailevi Akdeniz Ateşi (Familial Mediterrenean Fever) ismi kullanılmaktadır (87). Hastalığın epidemiyolojik incelemelerinde Yahudiler, Ermeniler, Araplar ve Türkler gibi Akdeniz orijinli populasyonlarda yaygın olarak görülen bir herediter otoinflamatuar hastalık olduğu için bu ismi aldığı anlaşılmıştır (88,89).

EPİDEMİYOLOJİ
AAA, Akdeniz kökenli topluluklar olan Yahudiler, Türkler, Ermeniler ve Araplar’da sık görülmekle birlikte; Japonya, Almanya, Polonya, Avustralya ve Brezilya kökenli olgu bildirimleri de olmuştur (1). Özellikle Kuzey Afrika’lı Sefardik Yahudiler (Endülüs, İspanya) hastalığın en şiddetli seyrettiği, amiloidozun en sık görüldüğü gruptur (2, 3). Taşıyıcı sıklığı Türk, Ermeni ve Yahudi popülasyonlarında 1/3-1/5 gibi yüksek oranlarda saptanmıştır (4, 5). Türkiye’de yaygın olmakla birlikte AAA hastalarının çoğu Orta Anadolu kökenlidir (6).


GENETİK
Hastalıktan sorumlu olduğu düşünülen gen, MEFV, 1997 yılında uluslararası AAA Konsorsiyumu ve Fransız AAA Konsorsiyumu tarafından birbirinden bağımsız olarak 16.kromozomun kısa kolunda klonlanmıştır. MEFV (MEditerrenean FeVer) geni 10 ekson ve 9 intron içeren cDNA’sı 15 kb, 3505 nükleotid uzunluğunda, 781 aminoasitlik bir proteini kodladığı ve olgun granülositlerde ekspresyonunun gerçekleştiği belirlenmiştir (8,9,Touitou, 2001).  MEFV geninin kodladığı bu proteine Uluslar arası AAA Grubu Yunanca ateş anlamına gelen ‘’pyrin’’, Fransız AAA Grubu ise Latince Akdeniz anlamına gelen ‘’Marenostrin’’ adını vermişlerdir.  Shohat ve arkadaşları tarafından 1999 yılında yapılan bir çalışmada, bu proteinin sistemik lupus ve Sjögren sendromunda görülen otoantijenik bir ribonükleoproteini de içeren iki antiinflamatuar protein ile analog olduğunun saptanmasıyla,  proteinin Ro52 otoantijenine homolog Ro-Ret nükleer faktörler protein ailesinin bir üyesi olduğu bildirilmiştir (The INT. FMF Cons., 1997; French FMF Cons., 1997,10).


MEFV geni üzerinde bugüne kadar 183 adet mutasyon, polimorfizm veya DNA sekans varyantının tanımlandığı bildirilmiştir. Hastalıkla ilişkili mutasyonlar genellikle genin 10, 5, 3 ve 2. eksonlarında saptanmıştır. Fransız AAA Konsorsiyumu kendi çalışma gruplarında taşıyıcı kromozomların %85’inde hastalıkla ilgili 4 mutasyonu göstermiştir (M694V, M680I, M694I, V726A). 1998’de bu mutasyonlara ek olarak ekson 10’da dört tane daha nadir görülen yeni mutasyon; 692’de delesyon, Lys695Arg, Ala744Ser, Arg761His tanımlanmıştır. Bundan sonra ekson 2, 3, 5, 1 ve 9’da 36 mutasyon belirlenmiştir. Ekson 5’te Phe479Leu, ekson 2’de Glu148Gln, Glu167Asp, Thr267Ile bunlardan bazılarıdır (12). Amiloidozlu hastalarda en sık M694V homozigotluğunun olması bu mutasyonun amiloidoza yatkınlık oluşturduğu sonucunu ortaya koymuştur (14,15,16). Bunun aksine V726A mutasyonunun tanımlandığı Askhenazi Yahudileri, Dürziler, Ermeniler ve Irak Yahudileri gibi bazı etnik gruplarda düşük bulunan amiloidoz düzeyi,  bu mutasyonun amiloidoza karşı koruyucu etkisini düşündürmektedir (7).


PATOGENEZ
Pyrin normal koşullarda inflamasyonu kontrol altında tutmaya yarayan bir proteindir. MEFV geninde oluşacak mutasyonlar pyrinin görevini yapamamasına ve iflamasyon kontrolünün bozulmasına neden olur (17,18). Eklemlere olan minör travmalar ve çeşitli sitokinlere bağlı stresin neden olduğu inflamatuar yanıt normal pyrin varlığında inhibe edilebilirken AAA’lı hastalardaki mutant pyrinin varlığında bu yanıtın kontrolu gerçekleştirilemez (19). Mutasyon nedeniyle pyrinin görev yapamaması, kontrolsüz nötrofil aktivasyonuna ve bu hücrelerin serozal dokulara göçüne neden olabilir (21). AAA’da inflamasyon ataklarının periyodik olarak gelişmesi proteinin normal şartlarda görevini yerine getirebilirken stres durumunda yerine getirememesine bağlı olduğunu düşündürmektedir. Hastalık fenotipinin ortaya çıkması çevresel faktörlere bağlı bulunmuştur (20).  FMF’te hastalık fenotipinin oluşmasına katkıda bulunan MEFV geni mRNA ekspresyonu, mutasyonların sayısı ve tipine bağlı bulunmuştur(22). M694V mutasyonu, özellikle homozigot durumda, en düşük MEFV mRNA düzeyi ile E148Q mutasyonu ise en yüksek MEFV mRNA seviyesi ile ilişkilidir. Yapılmış olan çalışmalarda, sadece bir alleli etkileyen MEFV mutasyonlarının AAA’ya neden olabileceğinin fark edilmesi, normal pyrin aktivitesinin %50’sinin hastalığı önlemeye yetemeyebileceğini düşündürmüştür (90).  Pyrin proteininin AAA hastalığındaki fonksiyonu henüz iyianlaşılamamış olmasına rağmen inflamasyonda direkt veya indirekt bir ‘’down regülatör’’ görevi ve bir transkripsiyon faktörü olarak proinflamatuar faktörleri kodlayan genlerin ekspresyonunu aktive ederek işlev gösterdiği düşünülmektedir.


KLİNİK BULGULAR
Hastalık ateşli, ağrılı ataklarla karakterize olup 38,5-40 C° arasındaki yüksek ateşe, periton, plevra ya da sinovyum seröz membranlarından birinde oluşan inflamasyonun neden olduğu ciddi karın, göğüs veya alt ekstremitenin geniş eklemlerinden birinin ağrısı eşlik eder. AAA ataklarının bazı hastalarda menstruasyon, duygusal stres veya ağır fiziksel aktivite dönemlerine rastladığı görülür. Bazı hastalarda ise titreme benzeri şikayetlerin bulunduğu bir prodrom dönemi görülmektedir. Ataklar kısa süreli olup 1-3 gün sürer ve tedavi edilmeden spontan iyileşir. Ancak atağa eşlik edebilen artrit veya artralji daha uzun sürebilmektedir. Ortaya çıkan ateşin yüksekliği ya da tutulan inflamasyon bölgesi bir ataktan diğerine farklılık gösterebilir. Ömür boyu süren bu hastalığın seyrinde klinik heterojenite mevcuttur ve bir hastada aynı tip atak görülürken, farklı hastalarda farklı atak tipleri tanımlanmıştır (23). AAA semptomları hastaların %70’inde hayatın ilk on yılında, %90’ında yaşamın ilk yirmi yılında ortaya çıkmaktadır (24, 25).


TEKRARLI ATEŞ
Çocukluğun erken döneminde tekrarlayan ateş FMF in tek belirtisi olabilir. 38,5-40 Cº arası yüksek ateş AAA’nın önemli bir bulgusu olup 1-3 gün sürer. 40Cº’ye varan, ağrı ya da başka lokalize inflamasyon bulgularının eşlik etmediği kısa süreli izole ateş yükselmeleri özellikle çocuk hastalarda görülüp birkaç saat sürer. AAA’nın bu fenomeni çoğu zaman yanlışlıkla viral faranjite veya tonsillite bağlanır (23). Bazı ataklarda ateş tek bulgu olarak karşımıza çıkabilmektedir.

KARIN AĞRISI
AAA’nın en sık bulgusu hastaların %90’ında görülen karın ağrısıdır. Bu karın ağrısı atakları ani başlangıçlı ateş ve karının değişik bölgelerinde başlayıp sonra tüm karına yayılan ağrı olarak ortaya çıkarlar. Hastanın fiziksel muayenesinde peristaltik seslerin kaybı, hassasiyet, karın kaslarında tahta karın rijiditesi ve karında distansiyon sık rastlanan bulgulardır. Barsak seslerinin yokluğu ve radyografide ince barsakta multiple küçük sıvı seviyelerinin görülmesi akut batın oluşturan hastalıkları akla getirir. Eğer hasta opere edilmediyse bu bulgular 6-20 saat sonra geriler, ataklar genellikle 24-48 saatte geçer ve hasta atak öncesindeki kadar iyi olur. Akut inflamasyon sırasında peritonda oluşan nötrofilden zengin eksudanın organize olması fibroz adezyonlara bu da nadiren mekanik ileus oluşumuna neden olabilir. Hastaların geçmişinde genellikle steril inflame peritonit dışında negatif olarak sonuçlanmış apendektomi, eksploratis laporatomi ve laporoskopi bulunur. Karın ağrısı ile başvuran hastaların ayırıcı tanısında çok sayıda hastalık olmasına rağmen AAA hastalarının şikayetlerinin 20 yaşından önce başlaması nedeniyle akut apandisit düşünülmektedir. Ancak ateş ve ağrının kendiliğinden gerilemesi veya apendektomi sonrasında tekrarlaması diğer tanılara yöneltmektedir. Daha önce çok sayıda atak olmasına rağmen tanı koymak güç olabilir çünkü pekçok hastalık tekrarlayan karın ağrısı ve ateş ile seyredebilir (porfiri gibi). Peritonit peristaltizmi azalttığından hastalar diareden çok konstipasyondan şikayet ederler (23, 26-29).


PLEVRAL ATAKLAR
FMF hastalarının yaklaşık %45 inde görülmektedir. Plevral ataklar ateşle birlikte ani ve şiddetli olarak başlar ve hızlı bir şekilde ortadan kalkar. Göğüs ağrısı, nefes alıp verme bozukluğu gibi şikayetler azalır. Röntgenlerde kostoferanik açıdan küçük salgı ortaya çıkabilir. Ataklar 48 saat için de ortadan kalkar. Plörit unilateral ve bilateral göğüs ağrısına neden olup hastaların %25-50’sinde görülür. Semptomlar 24-72 saat sürer ve sıklıkla tek taraflı olan febril plörit,  ani başlangıçlı ve önceden belirlenemeyen tekrarlarla seyreder (30). Sıklıkla daha uzun süren infeksiyöz plöritten hızlı bir şekilde düzelmesi ile ayırtedilebilir. Nefes alıp verirken ağrı olur ve etkilenen tarafta solunum sesleri azalır. Kostofrenik sinüste eksuda radyolojik olarak gösterilir ve çok sayıda nötrofil içerip 48 saat içinde geriler (23). Bu atakların sıklığı çeşitli etnik kökenler arasında farklılık gösterip Türkler ve Ermenilerde non-Ashkenazi Yahudilere göre daha sıktır (13). Ayrıca M694V homozigotluğu ile plörit arasında ilişki saptanmıştır (15).


KALP ZARI İLTİHABI (PERICARDITIS)
Nadiren meydana gelir. Göğüs kemiğinin arkasında meydana gelen bir ağrıyla başlar.  Elektrokardigram artan ST segmentini gösterir. Röntgenlerde  kalp siluletinin geçici olarak büyüdüğü gösterilebilir ve ekokardiyografide perikardiyal efüzyon gösterebilir. Perikardit ataklarında retrosternal ağrı, EKG’de ST elevasyonu, ekokardiyografide perikardial efüzyona dair kanıtlar veya göğüs radyogramında kalp bölgesinde geçici genişleme görülebilir (31). Ekokardiyografi bulguları olguların %25’inde belirlenebilir (32).


EKLEM AĞRISI
Eklem bulguları AAA’da 2. en sık karşılaşılan atak şekli olup hastaların %75’inde saptanır. Bu bulgular Kuzey Afrika kökenli Yahudiler’de en sık olup, Irak kökenli Yahudiler’de Ermeni ve Türkler’de olduğu gibi daha düşük sıklıkta görülür (33). Çocuklarda erişkinlerden daha sık olup hemen her zaman o atakta bir eklemin tutulması şeklindedir. En sık tutulan eklemler alt ekstremite eklemleri olmasına karşın özellikle büyük eklemlerin bulunduğu ekstremitelerde de monoartrit görülebilir (23,34). AAA artriti ani başlangıçlıdır ve 3 tane karakteristik özelliği vardır.

  • 1. İlk 24 saatte bu artrite çok yüksek ateş eşlik eder.
  • 2. Genellikle alt ekstremitenin büyük eklemleri olan ayak bileği, diz ve kalça eklemlerinden birini etkiler.
  • 3. Bulgular ve şikayetler sıklıkla 24- 48 saat içinde zirveye ulaşıp sonra hızla düzelir ve iz bırakmazlar.

Sık görülen eklemlerin yanısıra omuz, temporomandibular ve sternoklavikular eklemler de etkilenebilir (23,35).  Eklem kronik monoartritis deki gibi şişer ve ağrır. Tekrarlayan monoartritis FMF in tek belirtisi olabilir. Artriti olan hastalarda steril, nötrofillerin yoğun olduğu sinovyal sıvı artışı vardır ancak eklemde şişme veya ısı artışı olmayabilir. Akut atak sırasında direk grafilerde kemik yapılarda herhangi bir değişiklik bulunmaz (36). Bazı hastalar özellikle ayaklar ve üst ekstremiteleri içine alan yaygın artraljiden yakınırlar. Haftalar veya aylar sonra ağrı ve inflamasyon kendiliğinden azalır (35). Bu hastalarda genellikle ikinci bir eklemde de sinovit vardır ve eklem çevresi kaslarda belirgin atrofi, radyolojik olarak da osteoporoz, litik erozyonlar veya osteonekroz görülür (37). Uzamış artritlerin bazılarında özellikle kalçada görülenlerde eklem hasarı ciddi boyutlara ulaşıp belirgin deformiteye neden olabilir. Kalça ekleminin sık aspirasyonu ile osteonekroz ve cerrahi müdahale ihtiyacı ortadan kaldırılabilmektedir (35,37). Kronik diz efüzyonu olan hastalara da kimyasal veya cerrahi olarak sinovektomi uygulanması gerekebilir. Bazı hastalarda eklem replasmanı ihtiyacı ortaya çıkabilir (37, 38).


AAA’lı hastalarda eklem tutulumunun daha nadir bir şekli de HLA-B27’nin negatif olduğu spondiloartropatidir. Bu hastalarda sıklıkla unilateral veya bilateral sakroileit, tekrarlayan entezit ve radyografik spinal tutulumun görüldüğü sırt ve boyun ağrısı görülür. Spondiloartropati kolşisin tedavisine yanıtsız iken, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve ikinci basamak antiromatizmal ilaçlar ile tedavi yararlıdır (39).


Tekrarlayan tek eklem iltihabı olan kişide doğru teşhisi yapmak önemlidir. Tek eklem iltihabı olan bir kişide FMF in teşhis edilebilmesi için yüksek ateş, kolsişine olumlu yanıt, akraba ve diğer aile üyelerinde FMF hikayesinin bulunması ve uygun bir genotip bulunması gerekmektedir.


PRODROM
Bir prodrom (hastalığın ilk belirtisi) FMF hastalarının yaklaşık %50 sinde görülmektedir. Prodrom 20 saat süren büyük ataklarda ortaya çıkar. Ya nöbetin meydana geleceği bölgede hafif rahatsız edici bir his belirir (rahatsız edici prodrom) yada fiziksel, duygusal ve nörofizyolojik şikayetlerin görüldüğü (değişen prodrom) bir durum ortaya çıkar.


KAS BULGULARI
Myalji, AAA’nın sık görülen bulgularındandır ve hastaların yaklaşık %20’sinde ortaya çıkar. Ağrı sıklıkla ciddi olmayıp fizik egzersiz ve uzun süre ayakta kalma sonrası ortaya çıkar, birkaç saatten bir güne kadar sürebilir (40). Bu tabloya kas ağrısı ve buna eşlik eden uzun süreli 38,5Cº’ye çıkabilen ateş, periton irritasyonu olmaksızın karın ağrısı, 100 civarında saptanan eritrosit sedimantasyon hızı, lökositoz ve hiperglobulinemi eşlik eder. Purpura ve diare de görülebilir. 6-8 haftaya kadar uzayabilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla tedavi edilemez. EMG’de ve kas biyopsisinde anormal bir bulguya rastlanmaz. Kolşisine yanıtsız iken, prednizona hızlı yanıt verebilir. Bu grup hastaların hemen hepsini çocuk hastalar oluşturur (40,41). Hiperglobulinemi, vaskülitik döküntü, nefrit ile birlikte olması ve steroide yanıt vermesi nedeniyle patogenez olarak immune system ve otoinflamasyon mekanizmasını akla getirir (42).


CİLT BULGULARI
Cilt bulguları, AAA hastalarının yaklaşık %12 ile %43’ünde saptanmıştır (43, 44). Bunlar içinde en sık görüleni olan erizipel benzeri eritem AAA’lı çocukların %11’inde görülür. Bu lezyonlar düzgün sınırlı, kırmızı yama şeklinde döküntü ile karakterize, ağrılı ve şiş olup 10 ile 35cm²’lik bir alanı kaplar. Çoğunlukla alt ekstremitede ayak bileği ile diz arasında ayak sırtında bulunurlar. Beraberinde 1-2 gün süren ateş yüksekliği bulunabilir (23). Erizipel benzeri eritemin ayak bileğinde artriti olan hastalarda daha sık olduğu saptanmıştır. Bunun dışında ödem, tekrarlayan oral aftlar, purpura, psöriazis, eritema nodozum da AAA’da görülebilen mukokütanöz lezyonlardır (15). Ayrıca yüz, gövde ve ekstremitelerde multipl eritemler görülebilir. Kendini sınırlayan anjionörotik ödeme benzeyen şişlik kutanöz bulguların %16’sını oluşturur. Cilt bulgularının sıklığı açısından önceden zannedilenin aksine M694V homozigotluğunun erizipel benzeri eritem dışındaki diğer cilt bulguları ile ilişkisi olmadığı ortaya konulmuştur (15).


VASKÜLİT
Henoch Schönlein Purpurası (HSP), Poliarteritis Nodosa (PAN) gibi vaskülitlerin AAA’lı hastalarda ortaya çıkma oranının genel populasyona göre daha sık olduğu saptanmıştır. Buradaki vaskülitin patogenezi net olarak bilinmemekle birlikte immun kompleks mekanizması üzerinde durulmaktadır (45). Cilt ve böbrek biyopsi örneklerinde immunglobulinler ve C3’ün gösterilmesi bu hipotezi desteklemektedir. Bu hastaların %50’sinde dolaşan immun kompleksler, kompleman tüketimi ve artmış immun globulin düzeyleri gösterilmiştir (46,47,48). Bazı enfeksiyoz ajanların tetikleyici rol oynayabileceğini akla getirmektedir (49). Böbrek tutulumlu AAA hastalarında vaskülit oluşumunun sıklığı ve vaskülit-AAA ilişkisinin, bu hastalıkta kontrolsuz şekilde artmış olan inflamatuar yanıtın bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Vaskülit olan ve olmayan AAA hastaları arasında mutasyon sıklığı ve bilinen mutasyonlar açısından fark saptanmamıştır (49).  HSP en sık görülen vaskülit olup, sıklığı %5-7 arasında değişirken, PAN, AAA hastalarında %1 oranında bulunmuştur (23).


AMİLOİDOZ
Amiloidoz, çeşitli organlarda fibriler proteinlerin depolanması ile karakterize bir protein metabolizması hastalığıdır. Sistemik amiloidozu etyolojisi multifaktöriyel olup primer ve sekonder (reaktif) tipleri tanımlanmıştır (69). AAA amiloidoz ilişkisi ilk kez 1955’te tanımlanmıştır. Amiloidoz, AAA’lı hastalarda sık görülen bir durum olup, AAA’nın amiloid A (AA) protein depolanmasından kaynaklanan en ciddi komplikasyonudur. Bu AA tipi bir amiloidozdur ve son dönem böbrek yetmezliğine neden olan progresif nefropati olarak ortaya çıkar (23). Bunun dışında kalp, böbrek üstü bezleri, karaciğer, tiroid ve ince bağırsaklarda da amiloidoza rastlanabilir (19). AA protein, karaciğerde yapılan bir akut faz reaktanı olan serum amiloid A’nın (SAA) bir yıkım ürünüdür. SAA’nın uzun süre plazmada yüksek konsantrasyonda bulunması sonucu ürünü olan AA proteini dokularda birikebilir ancak SAA’nın artmış konsantrasyonu amiloidoz gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar amiloidogenezin genetik alt yapısını açıklama konusunda SAA polimorfizmi üzerine odaklanmıştır (70, 71). AAA’da görülen amiloidozun atakların sıklığı, süresi ve şiddetinden bağımsız olduğu düşünülmektedir (72). Bu görüş büyük oranda amiloid nefropatisi, ateş ve inflamasyon atağı görülmeden önce ortaya çıkan fenotip 2 hastalarına dayanmaktadır. Ancak yakın zamanda saptanan bulgular amiloidoz ile hastalık şiddeti arasında genel bir ilişki olduğunu destekler yöndedir (61). Kolşisin proflaksisinden önceki dönemde, Ermenistan’da yaşayan Ermeniler’de amiloidoz oranının Amerika’da yaşayan Ermeniler’e göre çok yüksek oluşu çevresel etkenlerin varlığını desteklemektedir (73, 74). Amiloidoz gelişirken erken dönemde idrarda proteinüri görülmektedir. Proteinüri saptanan hastalarda renal veya rektal biyopsi ile mutlaka amiloidoz gösterilmelidir. FMF ataklarının başlangıç yaşı amiloidozis olmayan kişilerde amiloidozis olan kişilere oranla daha az görülür. Amiloidozisin bulunması etnik köken, genotip ve cinsiyete göre değişir. Türklerin %60 ında ve kuzey Afrikalı Yahudilerin % 75 inden fazlasında görülmüştür. Kolşisin tedavisinin atakları tamamen önleyemese bile AAA’lı hastaların çoğunda amiloidoz gelişimini engellediği kesin olarak kanıtlanmıştır (68).


LABORATUAR BULGULARI
Ataklar sırasında sık rastlanılan bulgular eritrosit sedimentasyon oranının yüksek olması, lökosit artışı (lökositoz) ve serumda fibrinojen konsantrasyonunun yüksek olması ve akut faz yanıtındaki artıştır (CRP, Serum amiloid A, fibrinojen, haptoglobulin, C3,C4). Bu bulguların tamamının akut ataklar arasındaki dönemde normal olduğu bildirilmesine karşın son zamanlarda serum amiloid A’nın (SAA) subklinik inflamasyonu saptamada en iyi gösterge olduğu sonucuna varılmıştır (58, 70). Ataklar sırasında geçici albuminüri ve mikroskopik hematüri görülebilmektedir (59). IL1, IL6 ve TNF atak sırasında hastalarda yüksek bulunurken, IL6’nın ataklar arasındaki dönemde de kontrol grubundan yüksek olduğu ve bunun devam eden subklinik inflamasyonun göstergesi olabileceği düşünülmüştür (60). Atak sırasında eriyebilir IL-2 reseptör (sIL-2R) düzeylerinin arttığı ve AAA’da sIL-2R’in aktivite kriteri olabileceği ileri sürülmüştür (61). Serozal sıvılarda C5a inhibitör aktivitisinde azalma saptanmıştır (75). AAA’ya bağlı gelişen sinovitte sinovyal sıvı oldukça bulanık olup inflamatuar sıvı özelliğinde görülür ancak viskositesi korunmuştur ve sterildir (62).


TANI
Yakın zamana kadar AAA için spesifik laboratuar testi yoktu. AAA geni 1997 yılında klonlanana kadar hastalığın moleküler düzeyde tanısı yapılamamakta idi. AAA hastalığında görülen bulguların pek çoğunun AAA’ya özgü olmaması ve bulguların pekçok hastalıkta da görülebileceği gerçeği bu hastalığın tanısında zorluklarla karşılabileceği gerçeğini ortaya koymaktadır. Hastanın etnik kökeni, eritrosit sedimantasyon hızındaki yükselme, akut reaktif proteinler tanı kriteri olmamakla beraber tanıyı desteklerler (65).

  • Eritrosit sedimentasyon oranının (ESR) artmasI

    Normal değerler:
    Erkeklerde < 50 yaş: <1 5 mm/h
    Erkeklerde  50-85 yaş :< 20 mm/h
    Kadınlarda < 50 yaş :< 20 mm/h
    Kadınlarda  50-85 yaş :< 30 mm/h
  • Lökositozis
    Normal değerler:
    4.5 to 11.0 times 103 µL (4.5-11.0 X 10-9 L)
  • Serumda fibrinojen konsantrasyonunun yükselmesi
    Normal değerler:
    200-400 mg/dL (2.00-4.00 g/L)

Ailevi Akdeniz Ateşi tanısında klinik tanı kuraldır. Uygun klinik bulguların varlığı, uygun etnik gruptan olma, tedavide kolşisine yanıt verme ve başka bir nedene baglı olmayan AA tipi amiloidoz tanı için önemlidir. Hastalar, 2 fenotipe ayrılırlar: Tip I fenotipte, hastalık kliniği mevcuttur, ataklarla seyreder. Tip II fenotipte, AAA atağı yoktur, AA tipi amiloidoz mevcuttur.


Günümüzde hastalığın tanısında klinik bulgular, aile öyküsü ve moleküler tarama birlikte kullanılmaktadır. Tanı için değişik kriterler geliştirilmiş olup bunlar içinde en sık kullanılan Tell-Hashhomer kriterleridir (64). Tell- Hashomer kriterlerinin yanısıra kullanılan bir başka kriter de Livneh ve arkadaşları tarafından önerilen yeni kriterlerdir (63)


Tell-Hashomer Kriterleri:

Major kriterler:
Peritonit, sinovit veya plöritin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları

  • 1. Predispozan hastalık olmadan AA tipi amiloidoz olması
  • 2. Sürekli kolşisin tedavisine anlamlı yanıt

Minör kriterler:

  • 1. Tekrarlayan ateşli ataklar
  • 2. Erizipel benzeri eritem
  • 3. Birinci derece akrabalarda AAA varlığı

2 major veya 1 major ile birlikte 2 minör kriter varlığında kesin tanı,
1 major ve 1 minör kriter varlığında olası tanı konulabilir.


Livneh ve arkadaşlarının önerdiği yeni kriterler:

Majör Kriterler:
Tipik ataklar ( ? 3 kez tekrarlayan aynı karakterde, atak süresinin 12-72 saat olması ve ateşli olması, ateşin 38ºC ve üzerinde olması

  • 1. Yaygın peritonit
  • 2. Plörit ( tek taraflı ) veya perikardit
  • 3. Monoartrit ( kalça, diz, ayak bileği )
  • 4. Yalnızca ateş
  • 5. İnkomplet abdominal ataklar

Minör Kriterler:

  • 1. İnkopmplet göğüs atakları
  • 2. İnkomplet artrit atakları
  • 3. Egzersizle ortaya çıkan bacak ağrısı
  • 4. Kolşisine iyi yanıt

İnkomplet ataklar
Vücut ısısının <38ºC olması
Sürenin daha uzun veya kısa olması (6 saat-1 hafta)
Abdominal atak boyunca peritoneal bulguların olmaması
Lokalize abdominal ataklar
Spesifik eklemlerin dışındaki eklemlerin tutulumu


Destekleyici Kriterler:

  • 1. Ailesinde AAA bulunması
  • 2. Etnik köken
  • 3. Atakların 20 yaşından önce başlaması
  • 4. Atağın ciddi yatak istirahati gerektirmesi
  • 5. Atakların kendiliğinden geçmesi
  • 6. Ataklar arası semptom olmaması
  • 7. Geçici enflamasyonu gösteren anormal test cevabı (lökositoz, ESR, fibrinojen, SAA artışı)
  • 8. Tekrarlayan proteinüri ya da hematüri
  • 9. Gereksiz laparotomi veya apendektomi öyküsü
  • 10. Akraba evliliği

Kesin tanı
1 major kriter veya;
En az 2 minör kriter veya;
1 minör 5 destekleyici kriter veya;
1 minör ve destekleyici kriterlerden ilk 5’inden 4 tanesinin bulunması gerekir.


GENETİK TANI
Tipik klinik özellikleri taşıyan ve etnik kökeni uygun olan hastalarda tanı genetik doğrulama olmadan da konulabilir ancak atipik klinik bulgular ve aile öyküsü bulunmayan ya da etnik kökeni uygun olmayan hastalarda genetik tetkik tanıyı doğrulamak için gerekebilir (70).


Ailesel Akdeniz Ateşinin (FMF) Moleküler Genetiği

Gene Symbol

Cromosomal Locus

Protein Name

MEFV

16p13

Pyrin

Bilgiler standart olarak takip eden kaynaklara uymaktadır. Gen sembolleri HUGO’dan; kromozomal lokus, lokus adı, kritik alan ve tanımlanan gruplar OMİM’den ve protein isimleri Swiss-Prot’tan alınır.


Ailesel Akdeniz Ateşine OMİM’den Giriş

249100

FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER; FMF

608107

FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER GENE; MEFV

Ailesel Akdeniz Ateşi için Genetik Veritabanı


Gene Symbol

Locus Specific

Entrez Gene

HGMD

MEFV

MEFV

4210 (MIM No.608107)

MEFV

MEFV moleküler genetik testi, tanıyı desteklemek için kullanılır. Kesin tanı için MEFV geninde her iki alelde de mutasyonun olması gerekmektedir. AAA düşünülen hastada bakılabilen mutasyonlar bir yada iki allelde negatif bile olsa tanı kesin kabul edilir ve tedaviye başlanır. Şüpheli kliniği olanlarda her iki allelde mutasyon varlığı ile tedaviye karar verilir.  AAA’lı hastaların aile taramalarında asemptomatik bireylerde mutasyonların iki allelde de taşınabildiği gösterilmiştir.


Klinik kullanımı

    • Doğrulayıcı tanı testi
    • Tahmini test
    • Taşıyıcılık testi
    • Prenatal tanı
  • Hedeflenmiş mutasyon analizi: Laboratuarlar Akdeniz populasyonunda gözlenen ekson 2 deki p.Glu148Gln mutasyonu, ekson 3 deki p.Pro369Ser ve ekson 10 daki ortak sekiz mutasyon için test önerebilir. Mutasyonun belirlenme sıklığı etnik kökene göre değişir. (Tablo 1)
  • Seçilen eksonların dizi analizi: MEFV mutasyonlarının çoğu ekson 10 da bulunduğu için laboratuarlar ekson 10 unda içinde bulunduğu bazı eksonları seçerek bu eksonların dizi analizini önerir.

 

Tablo 1. Ailesel Akdeniz Ateşinde Kullanılan Moleküler Genetik Testler

Test Metodu

Belirlenmiş Mutasyonlar

Her mutasyon için görülme sıklığı1

Test uygunluğu

Hedeflenmiş mutasyon analizi2

Ekson 2: p.Glu148Gln
Ekson 3: p.Arg408Gln, p.Pro369Ser
Ekson 10: p.Met694Val, p.Val726Ala, p.Met680Ile, p.Met694Ile, p.Lys695Arg, p.Ala744Ser, p.Arg761His, 693del, p.Arg653His

Ermeni: %90
Türk: %90
Arap: %70
Kuzey Afrikalı Yahudilere: %95
Irak Yahudileri: %80
Aşkenazi Yahudileri: %90

Klinik olarak test edilebilir

Dizi Analizi

Ekson 10 daki MEFV dizi değişimleri
Ekson 10 dışındaki Mefv dizi değişimleri

Tüm gruplar: %90

  • Gen/lokus, fenotip, populasyon grubu, genetik mekanizma ve/veya test metodu ile sınıflandırılan mutasyonlu bir hastanın oranı
  • Panel laboratuar tarafından çeşitlendirilebilir.

 

Test sonuçlarının yorumlanması


Bağlantı Analizi
Bağlantı analizi klinik bir temel olarak uygulanır MEFV mutasyonlarından sadece biri tanımlanmış ya da hiç görülmemiş bir aile için taşıyıcı test olarak bir seçenek olabilir. En az bir hastanın da içinde bulunduğu aile üyelerinin birçoğundan alınan örnekler bağlantı analizini yapmak için gereklidir. Bağlantı analizinin doğrulanması kişinin ailesindeki genetik markerların bilgisine bağlıdır ve FMF in klinik tanısının doğrulanması aile üyelerini etkiler.


Genetik olarak ilişkili (Allelik) bozukluklar
MEFV genindeki mutasyonların hassas olduğu genetik faktörler aşağıdaki gibidir.

  • Behçet hastalığı
  • Ulcerative colitis: bu hastalığa sahip kişide MEFV mutasyonlarının görülme sıklığı artmaktadır. Özellikle episodic arthritis ve bu hastalık sürecinde MEFV in etkisinin değiştirdiği ileri sürülmektedir.
  • Romatoid artrit: MEFV deki mutasyonlar özellikle p.Glu148Gln mutasyonu romatoid artritin klinik belirtilerini değiştirmediği belirlenmiştir.

Genotip-Fenotip İlişkileri
Kuzey Afrika kökenli Yahudilerin % 90 ından fazlasını etkileyen p.Met694Val mutasyonu arasında önemli bir ilişki olduğu belirlenmiştir ve özellikle bu mutasyonun homozigot olduğu kişilerde amiloidozis gelişir. Bazı çalışmalar bu mutasyonun genellikle hastalığın şiddetin artırdığını göstermiştir fakat diğer çalışmalar bunu desteklememektedir. Amiloidozis p.Met694Val mutasyonundan ziyade diğer mutasyonlarda daha az sıklıkla meydan gelir.
Hastalığın ana belirtisi olan amiloidozis ve hastalıkla ilişkili olan diğer belirtiler MEFV mutasyonları tarafından etkilendikleri için bu mutasyonlar hastalığın önemini artırırlar. Bununla birlikte aile içi ve aileler arasında klinik farklılıklara dayalı olan bu parametreler  diğer genlerden (MEFV bölgesi dışındaki) ve/veya çevresel faktörlerden de etkilenmektedir.  Çalışmalar cinsiyet, serum amyloid A derişim ve  genlerin  artritise olan yatkınlığı değiştirebileceğini öne sürmektedir. Bu ve diğer faktörlerin tam olarak etkisini belirlemek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.


p.Met694Val mutasyonu homozigot olan kişilerde diğer gruplara kıyasla artritis ve artaljiyanın başlama yaşı daha erkendir ve daha sıklıkla görülür.


TEDAVİ
Günlük kolşisin tedavisi 1972 yılında ilk kez Goldfinger tarafından kullanılmaya başlanmıştır (20,66). Colchium, çayır safranının latince adı olup, kolşisin, Karadeniz’in doğu kıyısında eski adı Colchis olan yerde yetişen bu bitkiden elde edilir. İlk kez 6. yüzyılda gut hastalığı için kullanılmış ve antiinflamatuar, antimitotik, apoptotik ve antifibrotik etkilere sahiptir (67). Ateşli ve inflamatuar vakaların tedavisinde nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAIDs) uygulanır; böbrek hastalıklarının son aşamasında (ESRD) rutin bir uygulamadır, canlı vericiden böbrek naklini içerir. Met694Val mutasyonunu homozigot veya bileşik heterozigot taşıyan hastalar için, hastalık teşhis edildiği anda kolşisin tedavisi başlatılmalıdır. (Yaşa ve ağırlığa bağlı olarak yetişkinlerde 1-2 mg/gün ve çocuklarda  0.5-1 mg/gün olarak uygulanır). Met694Val mutasyonu bulunmayan iltihabı atakları hafif olarak atlatan hastalarda da kolşisinle tedavi uygulanmalıdır ya da altı ayda bir proteinüri takip edilmelidir. Glu148Gln mutasyonu homozigot ya da bileşik heterozigot olan hastalarda kolşisin, eğer iltihabi durumlar ya da amiloidoz sonucu olan proteinüri varsa verilmelidir.

İlk Teşhisleri Takip Eden Değerlendirme
Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) teşhis edilmiş bireylerde hastalığın derecesini belirlemek:

  • Aile geçmişini de içeren tam tıbbi geçmiş
  • Eklem problemlerini belirlemek için fiziksel muayene
  • Protein varlığı için idrar tahlili; eğer proteinüri bulunursa daha ileri değerlendirme yapılmalıdır. 24 saatlik idrarda protein tahlili ve böbrek fonksiyon testleri ve ayrıca eğer belirti varsa amiloid varlığı için rektal biyopsi yapılmalıdır.

RİSK DEĞERLENDİRMESİ


Akrabalarda risk
Semptomları içersin yada içermesin moleküler testler birinci derecedeki bütün akrabalara ve diğer aile üyelerine de yapılmalıdır. Çünkü diğer etkilenmiş aile üyelerinde iltihabı ataklar bulunmayabilir ama yine de amiloidoz riski sebebiyle 1 mg/gün  kolşisin ile renal amiloidozden korunma sağlanabilir.


Aile Bireylerinde Risk

Hastanın kardeşleri

İki ebeveyn de taşıyıcıysa;

  • Başlangıç olarak her bir kardeş in hastalığı taşıma olasılığı %25, semptom göstermeyen taşıyıcı olma oranı %50 ve etkilenmemiş ve taşıyıcı olmama olasılığı % 25’tir.
  • Taşıyıcı olma olasılığı 2/3 tür.
  • Heterozigotlar semptom göstermezler.

Ebeveynlerden biri homozigot diğeri taşıyıcıysa ;

  • Başlangıç olarak her bir kardeşin homozigot olarak hasta olma olasılığı %50, semptomları göstermeyen taşıyıcı olma olasılığı %50’dir.
  • Taşıyıcı olma olasılığı %100’dür.
  • Heterozigotlar semptom göstermezler.

Hastanın çocukları
Hastanın her bir çocuğuna MEFV genindeki mutasyon aktarılmaktadır.  Yüksek taşıyıcı oranı ve yüksek kan bağı olan populasyonlarda hastanın eşinin homozigot ya da taşıyıcı olma olasılığı vardır. Bu nedenle çocuklardaki riski kesin saptama hastanın kendisi ve eşine yapılan moleküler genetik testiyle olur.


Taşıyıcıyı Bulma
Homozigot olan hastada mutasyon bulunduysa diğer aile bireylerine moleküler genetik test yapılması uygundur.


GENETİK DANIŞMA
Genellikle hasta kişinin her iki ebeveynin bu hastalığı taşıyabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bununla birlikte populasyonda taşıyıcı oranının yüksek olması ve/veya aynı soydan olan kişilerin evlilik oranının yüksek olması nedeniyle bir taşıyıcı ve bir hasta kişiden veya iki hasta kişiden doğan çocuğun hasta olması olasıdır. Bu nedenle genetik durumlarını belirlemek için hasta kişinin ailesine moleküler genetik test uygulanması göz önüne alınmalıdır. Her iki ebeveyn heterozigot ise çocukların hasta olma riski %25 tir. Aile üyelerinin MEFV mutasyonundan etkilendiği biliniyorsa prenatal test mümkündür.


Genetikle ilgili Danışma Konuları


Riskte olan Semptom Göstermeyen Aile Üyelerini Test etme
FMF için şimdiye kadar yapılan tedavi yöntemleri uygundur, ilaç hastanın tedavisi üzerinde etkiye sahiptir.
Test edilerek ve mümkün olan tedavi yöntemleri ile semptom göstermeyen aile bireylerinin güvenliği sağlanmış olur.


Aile Planlaması
Genetik riskin tespitinde, taşıyıcı olma durumunun aydınlatılması ve doğum öncesi testlerin gerçekleştirilmesi uygundur.


DNA Bankası
DNA bankalama, DNA’nın genel olarak beyaz kan hücrelerinden ekstrakte edilerek ileride kullanılmak üzere saklanmasıdır.


Doğum Öncesi Testler
Riskte olan hamileler için doğum öncesi tanılar, hamileliğin 15-18. haftasında yapılan amniyosentezden elde edilen fetal hücrelerdeki DNA ların ekstraksiyonu veya hamileliğin on ikinci haftasında koryon villus örnekleme (CVS) ile yapılmaktadır. Hastalığa neden olan allelleri taşıyan hasta aile üyeleri tanımlanmalı ya da hamilelik testlerinden önce ailede hastalığın teşhisi konulmalıdır (Hamilelik süresi menstrüel döngünün ilk ve son haftası temel alınarak hesaplanmalı ya da ultrasonla belirlenmelidir). FMF in doğum öncesi tanısı, hastalığın süresi ve gelişimi hakkında tahmin etme ve erken tedavi bakımından önemli olmasına karşın hamileliğin sonlandırılması amacıyla yapıldığı takdirde tartışmaya açık bir hal alır.


Genetik Tanıların Preimplantasyonu (PGD)
Hastalığa neden olan mutasyonun saptandığı hastalarda uygun olabilmektedir. Laboratuvarlar için PGD önerilmektedir.