KALITSAL PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI

GİRİŞ

FMF SENDROMU
Ailesel Akdeniz Ateşi

TRAP SENDROMU
Tümör Nekroz Faktörü İle İlişkili Periyodik Sendrom

HID SENDROMU
Hiperimmünglobülinemi D Sendromu

PFAPA SENDROMU

PAPA SENDROMU
Pyogenik Steril Afrit, Pyoderma Gangrenosum, Akne

BLAU SENDROMU

CRYOPYRINOPATILER
Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom

Muckle-Wells Sendromu

Kronik Infantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler Sendrom

REFERANSLAR

 

 

 

PYOGENETİK STERIL ARTRIT, PODERMA GANGRENOSUM, AKNE (PAPA)


KLİNİK ÖZELLİKLER
Eklemlerde belirgin yıkıcı artrit oluşur, cilt bulguları belirgindir. Ciltte belirgin enfektif lezyonları andıran akneler vardır. Amiloidoz, PAPA’lı hastalarda görülmez.


GENETİK ANALİZ VE PATOGENEZ
Çocukluk çağında çok nadir görülen Piyojenik artrit, piyoderma gangrenozum, akne (PAPA) sendromu otozomal baskın geçişli bir hastalıktır.  Hastalığın geni 15. kromozomda yer almaktadır ve etkileyen protein ise PSTPIP1’dir.  Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, ve acne syndromu, pyrin’e bağlanan CD2-binding protein 1 (CD2BP1)’i kodlayan gendeki mutasyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Proteinin hücre düzeyindeki fonksiyonuna ışık tutmak amacıyla yapılan maya-2-hibrid sistemi çalışmalarında, pyrin proteini ile ilişkili bazı proteinler saptanmıştır. Bunlar,

  1. PSTPIP1  [proline serine threonine phosphatase interacting protein 1/CD2BP1 (CD2 binding protein 1) ]
  2. Siva Proteini.
  3. ASC  (apopthosis-associated speck like protein with a CARD)

PSTPIP1’i kodlayan gende meydana gelen mutasyonlar PAPA (pyogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne) sendromuna sebep olmaktadır. PAPA sendromu, otozomal dominant geçiş gösteren ve bazı klinik özellikleri açısından AAA’ya benzeyen bir otoinflamatuar hastalıktır. PAPA sendromu olan kişilerde, AAA’da olduğu gibi eklemlerde nötrofilden zengin efüzyonlar gelişmektedir. PSTPIP1 coiled- coil domaininde 2 missens nükleotid yerdeğişiminin PAPA sendromuna yol açtığı gösterilmiştir. FMF ve PAPA sendromu arasındaki klinik benzerliklerin, protein-protein etkileşimi oluşturan ve benzer selüler ve subselüler dağılıma sahip Pyrin ve PSTPIP1 proteinlerindeki mutasyonlar tarafından oluşturulduğu düşünülmektedir. PAPA sendromu, kromozom 15’deki CD2 binding protein 1 (CD2BP1) geninde E250Q mutasyonu sonucu oluşmaktadır. Pyrin proteininin PSTPIP1/CD2BP1 proteine bağlanmasıyla, FMF ve PAPA sendromunun aynı yolaklarda düzenlenen bozukluklar olduğu gösterilmiştir.  
PSTPIP1, pyrin’in yoğun olarak eksprese olduğu monositler ve nötrofillerde eksprese olmaktadır. PSTPIP1 ayrıca akciğer, dalak, timus ve ince bağırsak gibi pyrinin eksprese olmadığı dokularda da eksprese olmaktadır. Bu protein 416 aminoasitten oluşur ve FCH (Fes/CIP4 homology domain),SH3 (Src homology 3 domain) olarak isimlendirilen iki önemli domain içermektedir. PSTPIP1’in normalden fazla eksprese olduğu durumlarda, hücrelerde filopodya oluşumu indüklenmekte, bu da PSTPIP1’in hücre iskeleti organizasyonunda görevi olabileceğini düşündürmektedir. PSTPIP1 ve aktin’in hücre içerisinde bazı bölgelerde birlikte olduğu gösterilmiş, ancak bu ilişkinin direkt veya aktin asosiye proteinler üzerinden olabileceği konusunda kesin bulgular elde edilememiştir. Ancak PSTPIP1’in SH3 bölgesinden aktin bağımlı mekanizmanın iki proteini olan WASp ve c-abl’ye bağlandığının biliniyor oluşu, aktiPSTPIP1 ilişkisinin bu proteinler üzerinden olabileceğini işaret etmektedir.


Son çalışmalarda; PAPA sendromuna sebep mutasyonların, uygun inflamatuar cevap için gerekli olan fizyolojik sinyal iletimini bozduğu hipotezi öne sürülmektedir. Bu nedenle PAPA sendromu da otoinflamatuar bir hastalık olarak görülmektedir. PAPA sendromunda major inflamasyon deri ve eklemlerde görülürken, AAA hastalığında inflamasyon karın, göğüs, eklem ve deride görülmektedir. Bu ortak fenotip, PSTPIP1 ve pyrinin önemli bir inflamatuar yolda birlikte çalışabileceğini ve PSTPIP1’e bağlı biyokimyasal yolların AAA ile ortak olabileceğini düşündürmektedir.


PSTPIP1, PEST fosfatazlar (prolin, glutamik asit, serin, treonin)’den zengin protein tirozin fosfataz) ile substratları arasında önemli bir adaptör proteindir. PSTPIP1 ile pyrin proteini arasındaki bağlantı arttığında PEST fosfataz bağlantısının azaldığı düşünülmektedir. Dolayısıyla, hastalık fenotipinin bir kısmı PEST fosfataz hedeflerinin fosforilasyon durumu ile ilişkilendirilmektedir. Pyrin-PSTPIP1 interaksiyonu; hücre iskeleti, inflamasyon ve hastalıklar arasındaki bağlantıya işaret etmektedir. Bu ilişkinin hücre düzeyindeki fonksiyonel öneminin anlaşılabilmesi amacıyla aktin polimerizasyonu açısından önemli olduğu bilinen fagositoz deneyi yapılmış ve bu deney sonucunda pyrin ve PSTPIP1’in birlikte aşırı ekspresyonunun olduğu hücrelerde fagositoz aktivitesinin azaldığı saptanmıştır.


TEDAVİ
Steroidler, interlökin–1 karşıtı anakinra ve TNF karşıtı rekombinat TNF reseptör antagonistleri kullanılmaktadır.